Euro-MRX

Le consortium Euro-MRX est une collaboration de plusieurs instituts entreprenant des recherches sur le retard mental.

Le retard mental (RM) est une affection clinique pénible qui touche environ 2 % de la population. Malgré son incidence élevée, on sait peu de choses sur les bases biologiques de cette maladie. Le manque d’outils de diagnostic qui en résulte pèse lourdement sur un grand nombre de familles.

Le consortium Euro-MRX a été créé en 1996 pour résoudre le problème décrit ci-dessus. Il s’efforce d’atteindre les objectifs suivants : identifier des gènes (supplémentaires) impliqués dans la RM liée à l’X et comprendre leur fonction biologique. L’augmentation attendue des connaissances conduira à des outils de diagnostic plus nombreux et de meilleure qualité. De plus, une base sera posée pour le développement d’agents thérapeutiques. Cela place le consortium Euro-MRX à la pointe de la recherche sur la RM.

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Les patients et leurs familles sont au centre de ce programme de recherche. Les instituts participants du consortium travaillent en étroite collaboration avec les organisations de patients, assurant la communication directe des résultats aux personnes concernées.

e programme de recherche décrit ci-dessous est la colonne vertébrale du consortium Euro-MRX. Vous trouverez des informations sur les objectifs généraux, les réalisations attendues, des informations générales sur le domaine d’étude et l’approche expérimentale de ce projet.

Objectifs généraux

Le programme de recherche a les objectifs suivants :

• Fournir une grande base de données centrale des familles de retard mental lié à l’X (XLMR), qui est connectée à un référentiel de lignées cellulaires de patients.
• Identification de gènes MRX supplémentaires.
• Élucidation du rôle biologique des gènes MRX, qui conduira à comprendre comment les mutations provoquent un retard mental chez l’homme.

Réalisations attendues

Le consortium dispose de données cliniques et moléculaires provenant d’une collection de plus de 600 familles XLMR. Dans la plupart des familles (mais pas toutes), une lignée cellulaire est présente. L’organisation de ces données dans une base de données et la connexion des lignées cellulaires à la base de données rendront les connaissances disponibles à l’ensemble de la communauté scientifique. Cela accélérera l’identification de nouveaux gènes impliqués dans le XLMR. Bien qu’il ait déjà été démontré qu’un grand nombre de gènes sont impliqués dans XLMR, nous prévoyons toujours l’identification de plus de 20 gènes XLMR dans les années à venir.

Une grande partie de nos efforts sera consacrée au développement d’outils de diagnostic, tels que le séquençage de nouvelle génération, pour identifier le défaut génétique dans ces familles. Les familles dans lesquelles le gène causal a été identifié seront examinées cliniquement en détail. Les résultats seront comparés à ceux d’autres familles, afin de révéler des caractéristiques phénotypiques subtiles associées à une mutation spécifique. Les caractéristiques identifiées peuvent ensuite être utilisées pour guider les tests de diagnostic ADN.

Informations d’arrière-plan

L’un des trois critères de la définition du retard mental est défini comme une personne ayant un QI inférieur à 70. Une personne ayant un QI inférieur à 50 est considérée comme gravement handicapée. Environ 2% de la population est retardée mentalement, dont la plupart sont des hommes. Malgré son incidence élevée, on sait peu de choses sur les bases biologiques de cette maladie.

Le diagnostic de RM est complexe car une combinaison de plusieurs gènes et facteurs environnementaux peut être impliquée. En 1996, le premier gène XLMR a été identifié, appelé FMR2, qui est situé à côté du site fragile X-E (FRAXE) sur Xq28. Jusqu’à présent, 16 gènes XLMR non syndromiques et 66 syndromiques ont été identifiés.

Avec l’achèvement du projet du génome humain, la séquence de presque tout le chromosome X et ses gènes codés sont connus. Un défi majeur sera d’établir l’implication de ces gènes dans les maladies humaines liées à l’X. Les données actuelles suggèrent que la plupart des gènes n’ont qu’une contribution mineure à l’incidence de XLMR dans la population. Par conséquent, l’identification de tous les gènes responsables, ou d’une partie importante de ceux-ci, nécessite la disponibilité de grandes cohortes de patients XLMR à analyser.

Une fois que la plupart des gènes impliqués dans XLMR auront été identifiés, le défi majeur sera d’expliquer comment les mutations conduisent à une déficience mentale. Une question importante à aborder est de savoir comment des mutations dans tant de gènes conduisent à un retard mental. Une explication partielle à cela peut être que l’arriération mentale est la conséquence finale de tout processus qui conduit à un fonctionnement neuronal inférieur à la normale.

Cependant, la théorie alternative selon laquelle les gènes sous-jacents au XLMR peuvent être impliqués dans des voies biologiques identiques ou similaires peut également faire partie de l’explication. Cette notion est renforcée par l’observation que cinq des gènes XLMR connus sont impliqués dans la même voie de signalisation des Rho GTPases. Pour cette raison, nous étudions le rôle des Rho GTPases et de ses protéines en interaction dans le développement neuronal et la plasticité, et explorons l’effet des mutations trouvées chez les patients XLMR.

Approche expérimentale

Le point de départ de nos investigations est une collection de données cliniques et moléculaires de plus de 600 familles XLMR, qui a été établie par le consortium Euro-MRX de 1996 à ce jour. Cette collection a joué un rôle déterminant dans l’identification de 17 des 82 gènes XLMR actuellement connus. Ces gènes se sont avérés responsables du XLMR dans seulement un faible pourcentage de cas (1 % en moyenne). Par conséquent, afin d’atteindre l’objectif d’identifier des gènes XLMR supplémentaires, notre collection de familles doit encore être élargie.

Les techniques qui seront employées pour identifier de nouveaux gènes XLMR sont les suivantes :

• une stratégie hautement standardisée pour la caractérisation des points de rupture du chromosome X associés au XLMR
• puces génomiques pour la détection des microdélétions du chromosome X par hybridation génomique comparative (arrayCGH)
• séquençage de nouvelle génération

Une fois les gènes XLMR responsables identifiés, leur rôle biologique sera établi par l’utilisation de systèmes de cellules neuronales et de systèmes de modèles animaux, tels que la mouche des fruits et la souris. Ces études exploreront les voies impliquant les Rho-GTPases et leur contribution aux anomalies micro-anatomiques sous-jacentes au retard mental. Les résultats de ces études devraient nous permettre d’évaluer la fonction in vivo de nouveaux gènes XLMR dans :

• régulation du cytosquelette
• développement de la morphologie et de la connectivité neuronales.

Les résultats in vivo seront traduits au niveau moléculaire par l’utilisation de techniques de microréseaux. Ces techniques nous permettent d’étudier les profils d’expression génique dans des cellules neuronales cultivées et dans des tissus cérébraux pertinents (comme le cortex cérébral et l’hippocampe) dans des modèles de souris XLMR. Ainsi, une expression génique anormale sera révélée dans des voies de signalisation connues ou même inconnues.

Outre la recherche moléculaire et cellulaire, des études cliniques seront menées sur des familles dans lesquelles le gène responsable a été identifié. En comparant ces résultats cliniques avec ceux d’autres familles XLMR, des caractéristiques phénotypiques subtiles seront reconnues qui sont associées à une mutation spécifique. Cela permettra d’affiner la classification clinique du XLMR, dont les bénéfices sont doubles :

1. amélioration des tests de diagnostic
2. accélération de l’identification du nouveau XLMR