Pharmacothérapie pour la dysfonction érectile

La vie sexuelle fait partie intégrante de la vie santé et bien-être. Dans le monde moderne, il y a une augmentation significative des dysfonctionnements sexuels chez les hommes et les femmes de tout âge et de toute nationalité. La dysfonction érectile (DE) chez les hommes est le trouble génital le plus courant, défini comme l’incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour les rapports sexuels. Selon des études épidémiologiques, environ 150 millions d’hommes dans le monde souffrent de dysfonction érectile, et ce nombre devrait passer à 300 millions d’ici 2025. La dysfonction érectile est inévitablement associée à d’autres problèmes de santé globale du Russe moderne, tels que les facteurs psychologiques (stress), les maladies cardiovasculaires, le diabète, le tabagisme et les lésions pelviennes résultant d’une prostatectomie radicale et d’une cystectomie, ainsi qu’à un nombre croissant de médicaments. affectant la fonction érectile : médicaments antihypertenseurs, diurétiques, antidépresseurs et dérivés hormonaux de synthèse. Depuis le début des années 1980, la recherche fondamentale sur les mécanismes moléculaires de l’érection a considérablement élargi nos connaissances dans ce domaine. Les mécanismes détaillés de la fonction des muscles lisses et de la signalisation neuronale dans les corps caverneux ont été découverts. De nouvelles informations sur la régulation intracellulaire du processus principal de l’érection, à savoir le tonus des muscles lisses des corps caverneux, ont permis une révolution thérapeutique dans le traitement de la dysfonction érectile : de la chirurgie et de l’administration intracaverneuse de médicaments vasoactifs aux médicaments oraux pratiques qui agir en optimisant les mécanismes biologiques de la fonction érectile. À ce jour, l’efficacité et l’innocuité des inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (vardénafil, sildénafil et tadalafil) dans le traitement de la dysfonction érectile ont été minutieusement étudiées et prouvées, ce qui a considérablement modifié l’approche du traitement des patients souffrant de cette maladie.

Physiologie de l’érection

L’érection est le résultat du remplissage sanguin des corps caverneux du pénis en raison d’une diminution de la résistance au flux sanguin artériel lors de la relaxation des muscles lisses des travées, des artérioles et des artères, qui, à son tour, se produit à la suite d’un complexe interaction des mécanismes neuronaux, vasculaires et myogéniques transmis par les nerfs cholinergiques et non adrénergiques –Noncholinergiques (nAnCh) contenant du monoxyde d’azote (NO), auriculaire Na – facteur urétique, polypeptide intestinal vasoactif (VIP) et peptide apparenté au calcitoninogène (CGRP). La libération lors de la stimulation sexuelle de NO par le nAnC des terminaisons nerveuses du tissu caverneux et de l’endothélium des artères initie l’expansion des muscles lisses des trabécules et des artérioles des corps caverneux grâce à la synthèse de guanosine monophosphate cyclique (cGMP) par guanylate cyclase cytosolique. Une augmentation de la concentration de cGMP provoque une cascade de réactions avec activation de la protéine kinase dépendante des nucléotides, phosphorylation du système actine-myosine, déclenchement des canaux Ca2+, diminution du Ca2+ intracellulaire et, par conséquent, relaxation du muscle lisse . La découverte du NO et du cGMP comme principales substances responsables de la relaxation des muscles lisses du pénis a conduit à l’émergence d’un certain nombre de médicaments pouvant augmenter le niveau intracellulaire de cGMP : les donneurs d’oxyde nitrique (Na nitroprussiate, nitroglycérine, linsidomine) et le type 5 inhibiteurs de la phosphodiestérase (Fig. 1). La relaxation des muscles lisses des travées du pénis peut également se produire par un mécanisme dépendant de l’AMPc. Les médicaments qui affectent l’AMPc comprennent la prostaglandine E1 (PGE1), le VIP, la forskoline.

Étiologie, pathogenèse et concept de traitement de la dysfonction érectile

Indépendamment du grand nombre de facteurs (artériels, caverneux, neurologiques, hormonaux, médicinaux, systémiques et psychologiques) pouvant entraîner une altération de la fonction érectile à différents niveaux de cet acte physiologique, le mécanisme moléculaire de la réalisation d’une érection reste le même. Par conséquent, en provoquant une relaxation des muscles lisses en augmentant le niveau de cGMP ou de cAMP, dans l’écrasante majorité des cas, il est possible de restaurer une érection sans affecter la cause même du dysfonctionnement. Ainsi, nous ne guérissons pas la cause de la dysfonction érectile – nous optimisons et améliorons les mécanismes biologiques normaux de la dysfonction érectile. Bien sûr, en présence de modifications structurelles sévères des composants vasculaires et caverneux de la fonction érectile, nous ne pouvons pas restaurer une érection de manière conservatrice, dans de tels cas, une opération est nécessaire.

Indépendamment du grand nombre de facteurs (artériels, caverneux, neurologiques, hormonaux, médicinaux, systémiques et psychologiques) pouvant entraîner une altération de la fonction érectile à différents niveaux de cet acte physiologique, le mécanisme moléculaire de la réalisation d’une érection reste le même. Par conséquent, en provoquant une relaxation des muscles lisses en augmentant le niveau de cGMP ou de cAMP, dans l’écrasante majorité des cas, il est possible de restaurer une érection sans affecter la cause même du dysfonctionnement. Ainsi, nous ne guérissons pas la cause de la dysfonction érectile -. Bien sûr, en présence de modifications structurelles sévères des composants vasculaires et caverneux de la fonction érectile, nous ne pouvons pas restaurer une érection de manière conservatrice, dans de tels cas, une opération est nécessaire.
Au vu de ce qui précède, la phase de diagnostic peut être raccourcie, mais elle doit tout de même permettre de répondre à 2 questions :

• Quelle est la genèse de la dysfonction érectile – psychologique ou organique?
• Un traitement conservateur est-il possible?

Une anamnèse détaillée, recueillie dans un cadre qui prédispose à une conversation intime, révélera dans la plupart des cas la cause psychologique de la dysfonction érectile. Sans aucun doute, un examen approfondi du patient et des diagnostics de laboratoire de routine (glycémie, profil lipidique (LDL / HDL), testostérone et prolactine) pour exclure les troubles hormonaux, le diabète sucré et d’autres maladies systémiques doivent être inclus dans l’algorithme d’examen d’un patient atteint de ED, cependant, la présence de ces maladies ne change pas, mais ne fait que compléter le traitement.

Traitement

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE)

En bloquant l’action de la PDE-5, ses inhibiteurs augmentent la concentration de cGMP, provoquant un relâchement des muscles lisses des travées et une érection.

Les phosphodiestérases forment un groupe de protéines biochimiquement et structurellement diversifié. Ils sont classés en fonction de leur affinité pour l’AMPc ou le GMPc, des paramètres cinétiques d’hydrolyse des nucléotides, de leur sensibilité relative à l’inhibition par diverses substances, de la régulation allostérique par d’autres molécules et du comportement de leurs sites d’échange d’anions. Les phosphodiestérases partagent un domaine catalytique similaire d’environ 270 acides aminés, mais leur N-terminal, qui est responsable de la liaison aux cofacteurs régulateurs, et le C-terminal diffèrent largement. À ce jour, 11 familles de phosphodiestérases ont été identifiées qui ont des points d’application dans divers organes et tissus humains.

Dans les années 90 du siècle dernier, la présence de 2,3,4,5 types de phosphodiestérases dans le tissu érectile humain a été trouvée. Parallèlement à l’identification moléculaire des isoenzymes PDE, de gros efforts ont été déployés pour évaluer leur signification fonctionnelle. Sur la base des résultats obtenus lors de l’étude in vitro des isoenzymes PDE, il a été révélé que les muscles lisses des corps caverneux sont principalement régulés par la forme cGMP-dépendante de la PDE-5.

Sildénafil

Le citrate de sildénafil, un inhibiteur sélectif de la PDE5, a été introduit pour la première fois lors du congrès annuel de l’American Urological Association en 1996. L’introduction du médicament sur le marché en 1998 a révolutionné le traitement pharmacologique de la dysfonction érectile. C’est le premier médicament qui n’est pas inférieur dans l’efficacité de la thérapie intracaverneuse.

Plus de 20 études en double aveugle contrôlées par placebo sur le sildénafil ont été menées chez plus de 3000 hommes atteints de dysfonction érectile d’étiologies diverses. Une amélioration de l’érection a été notée en moyenne par 78% des patients, le développement d’une érection suffisante pour la pénétration a été noté par plus de 75% des patients.

Des études qui ont duré 12 mois ont montré que l’effet du médicament persistait chez 88 % des patients.

La dose recommandée est de 50 à 100 mg 1 heure avant le rapport sexuel. Le sildénafil est rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale est atteinte après 1 heure, la demi-vie est de 4 heures.

Le taux de réponse chez les patients diabétiques ou subissant une intervention chirurgicale ou une radiothérapie pelvienne n’était que de 43 à 52 %.

Les effets secondaires observés avec le sildénafil sont dus à l’inhibition de la phosphodiestérase-5 (maux de tête (18 %), bouffées de chaleur (> 10 %), symptômes dyspeptiques (6 %)) et de la phosphodiestérase-6, une enzyme impliquée dans le mécanisme de perception de la vision sur la rétine (« vision bleue » 2%). L’innocuité du sildénafil oral jelly a été largement étudiée et discutée, en particulier en relation avec la vasodilatation et l’hypotension sévère qui en résultent en raison de la potentialisation de l’action du sildénafil (et d’autres inhibiteurs de la PDE5) avec les nitrates. La prise d’inhibiteurs de la PDE5 chez les patients prenant des nitrates est strictement contre-indiquée. À ce jour, il y a plus de 500 décès connus associés à l’utilisation du sildénafil, soit environ 50 décès pour 1 million d’ordonnances. Ainsi, les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne et d’insuffisance cardiaque doivent être informés en détail pour éviter les effets secondaires graves.

Vardénafil

Le vardénafil est un nouvel inhibiteur de la phosphodiestérase-5 hautement efficace et hautement sélectif. Le vardénafil a un équivalent biologique d’efficacité élevé : la concentration permettant de supprimer 50 % d’activité (CI50) dans l’isolat PDE-5 est de 0,7 nmol/L, soit une différence de 10 fois par rapport à 6,6 nmol/L pour sildénafil dans ces mêmes conditions. In vivo, le vardénafil 60 mg est sélectif pour la PDE-5 (isolée des plaquettes humaines), il présente une faible réactivité croisée avec d’autres isoformes de PDE (bovines et humaines). Le vardénafil est plus sélectif pour la PDE-5 que pour la PDE-1 et la PDE-6 (le rapport des ratios des coefficients IC50 (= IC50PDEx / IC50PDE-5) était de 257 pour la PDE-1 (sildénafil – 60) et de 16 pour la PDE-6 (sildénafil – 7,4)).

Le vardénafil est pris une fois à raison de 10 mg ou 20 mg, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est de 0,7 à 0,9 heures, tandis que 50 % des patients obtiennent une érection 30 minutes après la prise du médicament. Du point de vue pharmacocinétique, il est similaire au sildénafil. La demi-vie du médicament (T1 / 2) est de 4 à 5 heures, tandis que le temps de réponse au médicament (c’est-à-dire le temps écoulé entre le début et la cessation de l’activité clinique du médicament) dépasse T1 / 2. En raison de l’effet inhibiteur du médicament sur la PDE-5, le spectre d’effets secondaires du vardénafil est similaire à celui du sildénafil : maux de tête (> 10 %), bouffées de chaleur (les plus fréquentes) (> 6 %), symptômes dyspeptiques (6 %), déficience visuelle ( > 0,1 %).

Le vardénafil a fait l’objet d’études approfondies dans le cadre d’études multicentriques contrôlées par placebo auprès d’une large population d’hommes atteints de dysfonction érectile et de groupes traditionnellement difficiles à traiter de patients atteints de diabète sucré et de patients après prostatectomie. Le vardénafil a été bien toléré dans ces groupes de patients, les effets secondaires étaient d’intensité mineure ou modérée et étaient transitoires. L’efficacité du médicament dans les groupes de patients atteints de diabète sucré et de patients après prostatectomie était de 72 % et 65 %, respectivement. Selon la sévérité de la DE, son efficacité était de 79 % et 40 % à la dose de 20 mg, respectivement, pour les degrés légers et sévères (contre 20 % et 4 % dans le groupe placebo). L’amélioration de la fonction érectile était indépendante de l’âge et de l’étiologie de la dysfonction érectile. En ce qui concerne la sécurité cardiovasculaire du médicament, il a été démontré qu’il n’affectait pas la capacité des patients atteints de maladie coronarienne à maintenir un niveau d’activité physique égal à celui requis pendant les rapports sexuels. L’analyse des études de phase 3 a révélé une efficacité élevée et une bonne tolérance du médicament chez les patients prenant des médicaments antihypertenseurs tels que des diurétiques, des bêtabloquants, des antagonistes du calcium et des inhibiteurs de l’ECA. En résumé, l’efficacité du vardénafil a été prouvée chez des patients présentant diverses étiologies de dysfonction érectile, y compris des populations difficiles à traiter de patients atteints de diabète sucré et de patients subissant une prostatectomie. En raison du début d’action rapide, de la demi-vie accrue, des interactions médicamenteuses-aliments, médicamenteuses et alcoolisées minimales, ainsi que d’un profil pharmacologique amélioré qui garantit une bonne sécurité, une bonne tolérance et un rapport effet/effet secondaire favorable, le vardénafil est approprié pour la pharmacothérapie ED.

Tadalafil

Le cialis generique 20mg france est un autre représentant du groupe des inhibiteurs sélectifs de la PDE, récemment introduit sur les marchés internationaux et russes. Sa structure chimique est significativement différente de celle du sildénafil. Ce médicament a une activité très faible contre la plupart des isoenzymes PDE : le rapport de CI50 pour la PDE-1,4,7,10 est supérieur à 10 000 et 780 pour la PDE-6. Cependant, le tadalafil (IC50 = 7,1) est moins sélectif pour la PDE-11 que le sildénafil (ratio IC50 = 203) et le vardénafil (ratio IC50 = 346). Jusqu’à présent, le rôle physiologique de la PDE-11 n’a pas été déterminé. La demi-vie du médicament est de 17,5 heures, tandis que l’efficacité clinique atteint 36 heures. Dans des études contrôlées par placebo (à dose fixe) chez 81 % des patients dans une large population, le tadalafil a amélioré de manière significative la fonction érectile, tandis que chez 59 % de la fonction érectile a été restaurée à des niveaux normaux, 75 % de toutes les tentatives sexuelles ont réussi. Chez les patients diabétiques ayant reçu des doses fixes de 10 mg ou 20 mg, une amélioration a été notée de 61 % et 75 %, respectivement, contre 30 % qui ont reçu le placebo. Contrairement au vardénafil et au sildénafil, les aliments gras n’affectent pas la pharmacocinétique du tadalafil. Les effets secondaires les plus fréquents étaient : maux de tête (14 %), myalgie (5 %), symptômes dyspeptiques (10 %). Alors que, contrairement au sildénafil et au vardénafil, lors de la prise de Cialis, les rougeurs du visage sont moins fréquentes, 6 % des patients prenant le médicament ont ressenti des maux de dos (placebo – 5 %). Ce symptôme a diminué avec l’administration répétée du médicament. On suppose que cet effet n’est pas dû à l’effet du tadalafil sur la PDE-11, car a également été rapporté avec des doses plus élevées de vardénafil et de sildénafil. Tadalafil 20 mg n’affecte pas de manière significative la pression artérielle et le pouls. De plus, aucun lien n’a été trouvé entre la prise de tadalafil et une augmentation de l’incidence de l’infarctus du myocarde. Comme tous les inhibiteurs de la PDE5, le tadalafil ne doit pas être administré en association avec des nitrates. Ainsi, le tadalafil est un autre médicament alternatif oral pour le traitement de la dysfonction érectile légère à sévère. En raison de la longue demi-vie, du temps de réponse accru (jusqu’à 36 heures) et de la commodité de prendre le médicament avec de la nourriture et de l’alcool, le tadalafil offre aux partenaires sexuels un plus grand degré de spontanéité dans l’activité sexuelle.

Sildénafil, vardénafil, tadalafil : quel médicament pour quel patient?

Les trois médicaments ont beaucoup en commun, mais il existe également des différences dans les caractéristiques in vitro, sur la base desquelles certaines caractéristiques de leur utilisation clinique peuvent être prédites. Parmi eux se trouvent l’équivalent biologique de la puissance, de la sélectivité et de la pharmacocinétique.

L’équivalent biologique de l’efficacité (ou efficacité potentielle) est évalué en déterminant la CI50. Plus la CI50 est basse, plus le médicament est potentiellement efficace. Lors de l’évaluation de ce paramètre, il convient de garder à l’esprit que les caractéristiques sont présentées par différentes sociétés pharmaceutiques et que des résultats légèrement différents sont obtenus dans différents laboratoires. L’efficacité clinique des médicaments dépend d’un certain nombre d’autres facteurs, tels que le dosage, la biodisponibilité, le taux métabolique, etc.

La sélectivité d’un médicament indique la sélectivité de l’action des médicaments sur l’isoforme requise de l’enzyme par rapport à d’autres isoenzymes et est évaluée à l’aide du rapport spécifié :

Sélectivité = Équivalent biologique de l’efficacité contre l’isoenzyme PDE / Équivalent biologique de l’efficacité contre la PDE-5.

Plus le rapport est bas, plus l’activité du médicament contre cette isoenzyme PDE est élevée.

Les données indiquent l’absence de toute activité significative du vardénafil et du sildénafil contre la PDE-11 et du tadalafil contre la PDE-6.

L’effet du sildénafil et du vardénafil sur la PDE-6 entraîne une altération transitoire de la vision des couleurs sans altération structurelle permanente. La PDE-11 est présente dans les testicules, l’hypophyse et les myocytes cardiaques. Le rôle de cette enzyme n’est pas encore connu. Une étude spéciale de 6 mois a confirmé l’absence d’effet du tadalafil sur la spermatogenèse.
Pharmacocinétique : L’activité des médicaments commence bien avant Tmax et dure plus longtemps que T1/2. Pratiquement tous les médicaments agissent dans les 30 minutes.

La durée d’action du tadalafil peut aller jusqu’à 36 heures, tandis que le vardénafil et le sildénafil – jusqu’à 4-5 heures.

Ainsi, à l’heure actuelle, trois médicaments, un inhibiteur de la PDE-5 : le vardénafil, le sildénafil et le tadalafil, sont approuvés et se sont avérés être d’une efficacité élevée et à peu près égale. Apparemment, personne, à l’exception du patient lui-même, ne pourra choisir le meilleur médicament pour lui. Le médecin ne doit informer le patient que des effets secondaires possibles et des caractéristiques de chaque médicament.

Source: La SFCM (Société Française de Chirurgie de la Main GEM 2018)